Theo miêu tả của Collins, cha mẹ ông là "tín hữu Cơ Đốc hình thức", và đến khi tốt nghiệp trung học ông trở thành người vô thần. Tuy nhiên, thời gian chăm sóc những bệnh nhân sắp lìa đời đã khiến ông tự tra vấn về niềm tin, và bắt đầu tìm hiểu nhiều tôn giáo khác nhau. Sau khi cố công tra xem những chứng cứ trong vũ trụ về sự hiện hữu của Thiên Chúa, và sử dụng tác phẩm Mere Christianity của C. S. Lewis làm nền tảng để tái xác định niềm tin của mình,[43] cuối cùng Collins đi đến quyết định chấp nhận đức tin Cơ Đốc theo trào lưu Tin Lành, sự kiện này xảy ra trong một chuyến đi bộ trên đường vào một chiều mùa thu. Ông miêu tả mình là một "tín hữu Cơ Đốc nghiêm túc".[19]

Trong cuốn sách xuất bản năm 2006 The Language of God: A Scientist Presents Evidence for Belief (Ngôn ngữ của Chúa), Collins xem những khám phá khoa học là "cơ hội để tôn thờ [Chúa]", ông cũng bác bỏ thuyết sáng tạo trực tiếp (Young Earth creationism) cũng như thuyết thiết kế thông minh. Ông chấp nhận thuyết tiến hóa hữu thần hoặc sự sáng tạo tiến hóa mà ông gọi là BioLogos. Xuất hiện trong chương trình truyền hình The Colbert Report vào tháng 12 năm 2006 và trong một cuộc phỏng vấn trên sóng phát thanh trong chuyên mục Fresh Air của Đài Phát thanh Quốc gia (NPR) để thảo luận về quyển The Language of God, dù không đề cập thẳng vào vấn đề, Collins tỏ ra ủng hộ quan điểm chống phá thai.[44][45] Trả lời phỏng vấn Tạp chí Scientific American, Collins nói rằng ông cảm thấy "rất không thoải mái với việc xem phá thai là một giải pháp cho mọi sự", ông cũng "không chấp nhận thời điểm khởi đầu sự sống nào khác hơn là lúc đậu thai".[46]

Trả lời John Horgan - một nhà báo theo thuyết bất khả tri - là người trong một cuộc phỏng vấn với National Geographic trong tháng 2 năm 2007 đã chỉ trích Collins về việc ông miêu tả thuyết bất khả tri như là "một cách tránh né", Collins giải thích rằng ông không có ý nói đến "những người bất khả tri chân chính, họ xem xét các chứng cứ nhưng vẫn không tìm ra câu giải đáp. Tôi chỉ phản ứng với thuyết bất khả tri tôi thấy trong cộng đồng khoa học, người ta chấp nhận nó mà không chịu tra xem cẩn thận các chứng cứ. Tôi đã trải qua giai đoạn là người theo thuyết bất khả tri, rồi mau chóng nhận ra rằng những người khác cũng chẳng sâu sắc hơn tôi."[48]

Năm 2007, Collins thành lập Tổ chức BioLogos nhằm "đóng góp cho công luận một tiếng nói trình bày sự hòa hợp giữa khoa học với đức tin". Ông phục vụ ở cương vị chủ tịch cho đến khi được bổ nhiệm làm Giám đốc Viện Y tế Quốc gia.[49]